基因毒性杂质(genotoxic impurity, GTI)是指药物中能直接或间接导致DNA受损引起基因突变，并具有致癌性或者潜在致癌可能性的一类杂质。为了保证药物的质量安全，自2002年欧洲药物管理局(EMA)出台关于基因毒性杂质的管理法规以来，后续美国食品药物管理局(FDA)、国际人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)等组织也针对基因毒性杂质先后颁发了相关界定、分类、限度、检测和风险评估程序等一系列指南，目前已经成为药品获批及上市的关键指标之一，也是各个研发人员最关注点之一。本文从其识别、分类、危害评估方法、限度等方面进行分析和总结，为基因毒性杂质的控制提供参考。

1.杂质的评估和类别

我们对于新原料药合成和储藏期间以及新制剂生产和储藏期间实际产生的和潜在的杂质进行评估。由于基因毒性杂质其结构中通常含有某些可能诱导基因突变或癌症发生的特殊基团，被称为警示结构。ICHM7根据致突变性和致癌性将遗传毒性杂质分为5类：

①已知致突变致癌物；

②致癌性未知的已知致突变物；

③有与原料药结构无关的警示结构，无致突变性数据；

④有警示结构，且与经测试无致突变性的原料药及其相关化合物具有相同的警示结构；

⑤无警示结构，或虽有警示结构但有充分的数据证明无致突变性或无致癌性。

2.杂质的如何归类

对于一个杂质我们首先判断其是否含有警示结构，如含有警示结构，我们可以通过毒理学数据库(TOXNET) (National Library of Medicine - National Institutes of Health (nih.gov))，CPDB库 (//toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/)，化学物质毒性数据库(化学物质毒性数据库(Chemical Toxicity Database) (drugfuture.com))，以及Lhasa Carcinogenicity Database (lhasalimited.org)等，可以查询部分化合物是否具有致癌性。对于未有收入致癌性化合物数据库的杂质，我们可以使用计算机毒理学应采用（定量）构-效关系（(Q)SAR）方法学进行毒性评估，使用时应采用两种互补的(Q)SAR预测方法——基于专家知识规则和应基于统计学。对于(Q)SAR阳性方法质疑者，可以进一步进行细菌致突变试验进行评估。详见下图。

3.杂质限度的制定

1类杂质如黄曲霉素、肼等应遵照ICH M7或者毒性数据库的特定可接受标准。

2类杂质，应按照不超过可接受限度的TTC值，不同服药周期的TTC值如下：

单个杂质的可接受摄入量：

多个杂质的可接受总摄入量：

如果杂质水平不能控制在可接受限度，需要进行体内基因突变试验，以确定杂质准确的安全阈值，根据阈值制定杂质的可接受标准

3类杂质按照上文方法进行判定归属哪类杂质后，按照相应的要求建立可接受标准。

4类和5类物质按照ICH Q3A和ICH Q3B的要求进行建立可接受标准。

参考文献

[1] ICH M7( R1)．Assessment and Control of DNA Reactive ( Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk［EB/OL］．(2017-05-31) ［2020-02-03］．//database.ich.org/sites/default /files/M7_R1_Guideline.pdf

[2] 万君玥,陈华,尹婕. 化学药品中杂质的基因毒性评估策略以及相关分析方法研究进展［J］．药物分析杂志，2022，42( 4) :557-571

[3] 孙百浩,李文龙,关皓月,等. 仿制药中遗传毒性杂质的研究进展［J］．临床药物治疗杂志，2022，20( 2) :8-12