作者 | 郝艳山  万博医药©

自2018年7月缬沙坦事件以来，亚硝胺类杂质如N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等，陆续在沙坦类和非沙坦类原料药中检出，亚硝胺类杂质是化学药研究必须考察的杂质。2020年5月8日，国家药监局药审中心关于发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》的通告（2020年第1号）中，仅建议参考ICH M7（R1）指南的相关规定，应保证最终拟定的控制策略和杂质限度具有充分合理的科学依据，没有明确其可接受标准如何制定。本文就亚硝胺类杂质可接受限度的制定进行讨论。

01.FDA明确的可接受限度

02基于致癌可能性的预测分类法

对于亚硝胺类杂质，FDA按照致癌可能性的预测进行分类，共分为5类。

对于亚硝胺类杂质的决策树如下：

效力分数的计算：

效力分数 = α-氢的分数+离去结构的分数(亚硝胺类杂质所有的离去结构的分数的和) + 激活结构分数（亚硝胺类杂质所有的激活结构的分数的和）

参考文献

[1] Guidance for Industry．Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)［EB/OL］．(2023-08)［2023-08］．Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) (

[2] Guidance for Industry．Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs［EB/OL］．(2020-09)［2021-02］．download (

[3] 化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）［EB/OL］．(2020-05-08)［2020-05-08］．国家药监局药审中心关于发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》的通告（2020年第1号） (

[4] Nitrosamine impurities in human medicinal products［EB/OL］．(2020-06-25)［2020-06-25］．Nitrosamines EMEA-H-A5(3)-1490 - Assessment Report (europa.eu)